ЗГТ и рак молочной железы: хронология научных доказательств и причины необоснованного устойчивого страха. Обзор
1 ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии" (дир. – акад. РАМН В.И. Краснопольский) , 2 ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава РФ (дир. – акад. РАН и РАМН И.И. Дедов), 3 Ассоциация гинекологов-эндокринологов, Москва
Проблемы репродукции 2013.-№ 4.-С.94-102
В обзоре освящаются вопросы возможной взаимосвязи между раком молочной железы и различными режимами заместительной гормональной терапии
Ключевые слова: рак молочной железы, постменопауза, заместительная гормональная терапия
Введение.
Рак молочной железы (РМЖ), является достаточно распространенным онкологическим заболеванием у женщин в Европе и Северной Америке. Ежегодно заболевание выявляется более чем у 800 тыс. женщин, из них в России – приблизительно у 38 тыс. женщин [1]. В США в 2009 г. РМЖ был диагностирован у 211 731 женщины, из них в 40 676 случаях заболевание закончилось смертельным исходом [2]. За последние 10 лет смертность от РМЖ стабильно снижается, по-видимому, благодаря внедрению во многих странах мира скрининговых программ и выявлению заболевания на ранней стадии. Тем не менее, РМЖ остается 2-й по частоте причиной онкологической смертности у женщин после меланомы кожи, что объясняет пристальное внимание к этому вопросу отечественных и зарубежных ученых, в том числе в контексте потенциального влияния заместительной гормональной терапии (ЗГТ) на его риск [1,3-5].
Установлены множественные факторы риска РМЖ (возраст, избыточный вес/ожирение в постменопаузе, высокое потребление насыщенных жиров, злоупотребление алкоголем, курение и др.), тем не менее, в общественном сознании прочно закрепилась мысль, что ключевым стимулом возникновения, роста и прогрессирования заболевания являются эстрогены. Многие эпидемиологические исследования косвенно указывают на роль гормонов яичников в развитии РМЖ, который чаще развивается у не беременевших, не рожавших или поздно рожавших (после 30 лет) женщин, а также в случае раннего менархе (до 12 лет) и поздней менопаузы (после 55 лет). Эти факты говорят об определенном значении продолжительности воздействия эндогенных половых гормонов в течение всей жизни женщины [6], однако в последние годы роль кумулятивного влияния эстрогенов оспаривается.
Вопрос о влиянии экзогенных половых гормонов на риск РМЖ остается одним из самых сложных и противоречивых в гинекологической науке и практике, поскольку большинство опубликованных к настоящему времени работ не дают четких и последовательных данных. В 2001 г. был опубликован анализ результатов исследований, выполненных за 25-летний период (1975-2000 гг.): в 45 работах изучалась возможная взаимосвязь между риском РМЖ и применением эстрогенной заместительной терапии (ЭЗТ), а в 20-ти − комбинированного режима ЗГТ [8]. На фоне обоих режимов терапии не было выявлено изменения риска РМЖ в 82 % и в 80 % работ, незначительное повышение – в 13 % и в 10 % исследований и снижение риска РМЖ – в 5 % и в 10 % анализируемых работ, соответственно [7]. По сути, роль «мины замедленного действия» в отношении врачей и пациенток к этой проблеме сыграли первые публикации, во многом спорных, результатов исследования «Инициатива во имя охраны здоровья женщин» (Women’s Health Initiative (WHI), нашедшие широкий отклик в СМИ [8,9]. В 2002 г. та часть исследования, в которой участницы получали комбинированную ЗГТ, была остановлена, в числе других причин, из-за повышения риска РМЖ. В 2003 г. дополнительное негативное влияние на отношение врачей и пациенток к ЗГТ оказали результаты «Исследования Миллиона Женщин» (Million Women Study (MWS) [10]. В 2003 г. были изменены рекомендации регулирующих медицинских органов EMA (European Medicines Agency) и MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency), согласно которым отныне необходимо проводить ЗГT в минимальной эффективной дозе в течение максимально короткого периода для лечения вазомоторных и вагинальных симптомов, а также для профилактики остеопороза в тех случаях, когда альтернативные методы лечения по каким то причинам невозможны.
Публикации WHI и MWS имели крайне негативные последствия, создав неразбериху вокруг использования ЗГТ, во многом, под влиянием СМИ, которые сделали акцент на рисках этой терапии и полностью игнорировали ее пользу. После убедительной критики результатов MWS и переоценки данных WHI, стало ясно, что они, по меньшей мере, были непоследовательными или некорректными, однако к этому времени огромное число женщин во всем мире или самостоятельно пришли к решению о прекращении приема ЗГТ или последовали совету врачей [11,12]. В течение всего прошлого десятилетия использование гормональной терапии продолжало снижаться, что свидетельствует о долгосрочных негативных последствиях массированной «атаки» СМИ. Анкетирование женщин на веб-сайте Menopause Matters, Великобритания (www.menopausematters.co.uk) показало, что 70% женщин, прекративших прием ЗГТ в 2 000-е годы, были в возрасте моложе 50 лет, т.е. могли получить максимальную выгоду от этого лечения, а 45% респонденток отметили, что не отказались бы от этой терапии, если бы имели современные знания по этому вопросу [13]. Появляется все больше данных о неблагоприятном влиянии отказа от ЗГТ на качество жизни и здоровье женщин, имевших показания для назначения этой терапии [14,15].
В настоящее время негативное воздействие публикаций начала 2000-ых годов постепенно смягчается под влиянием новых результатов и более углубленного освещения этих вопросов в научной литературе. Поскольку результаты WHI все реже упоминаются в СМИ, женщины, начавшие гормональную терапию спустя годы после этого нашумевшего исследования, менее склонны к отказу от нее. Это особенно важно, поскольку именно пациентки в переходный период и в ранней постменопаузе должны получать ЗГТ, по крайней мере, до среднего возраста менопаузы, чтобы сохранить качество жизни и предотвратить возможные долгосрочные последствия (остеопороз, кардиометаболические нарушения и снижение познавательной функции). Положительные изменения в вопросах назначения ЗГТ в течение этого периода связаны с максимальной индивидуализацией лечения и преимущественным назначением пероральных низкодозированных средств, вагинальных и трансдермальных форм препаратов. Надо отдать должное гинекологам в Европейских странах и в США, которые в отличие от семейных врачей и врачей общей практики, продолжали назначать эти препараты [16] возможно, потому что внимательно следили за появлением новых доказательств в пользу ЗГТ.
Тем не менее, отголоски первой публикации результатов WHI десятилетней давности ощущаются до сих пор, во многом, потому что была затронута одна из наиболее сильных человеческих эмоций – страх перед возможностью злокачественного заболевания. Целью подготовки данного обзора литературы явилось восстановление хронологии и краткий анализ научных доказательств, чтобы «с цифрами в руках» попытаться развеять необоснованный страх в отношении значимого повышения риска РМЖ при приеме ЗГТ. Современный врач должен обладать всей суммой необходимых знаний, чтобы аргументированно обсуждать этот вопрос с пациенткой при рассмотрении возможности назначения этой терапии. Трудно переоценить меру ответственности СМИ вследствие крайне негативного воздействия необоснованных противоречивых публикаций на наиболее уязвимую группу населения, которыми являются женщины в переходный период.
Влияние экзогенных половых гормонов на риск рака молочных желез
Результаты наблюдательных исследований
В 1995 г. в Исследовании Здоровья медсестер (Nurses' Health Study (NHS), наблюдавшихся с 1976 по 1992 гг. (n = 121 700), не было отмечено увеличения риска РМЖ среди когда либо получавших монотерапию эстрогенами или комбинированную ЗГТ женщин (даже > 10 лет) по сравнению с никогда не принимавшими ее участницами [17]. В 1997 г. эксперты Объединенной группы по изучению гормональных факторов РМЖ (Collaborative Group of Hormonal Factors in Breast Cancer) провели ре-анализ достаточно противоречивых результатов 51 эпидемиологического исследования (n= 52 705, случаи РМЖ и n= 108 411, женщины контрольных групп) [18] и обнаружили, что использование ЗГТ в течение > 5 лет увеличивает относительный риск (ОР) заболевания до 1,3 (в большинстве случаев, выявляемого на ранних стадиях), а лечение в течение > 15 лет − до 1,6. После 5 лет от момента прекращения гормональной терапии риск снижался, при этом не было отмечено его корреляции с определенным типом ЗГТ или дозой гормонов. Результаты последующего наблюдения за участницами NHS после гистерэктомии (n = 11 508), получавшими монотерапию эстрогенами, выявили некоторое повышение ОР только в случае длительного лечения, а именно, свыше 15 лет (ОР = 1,18 (95% ДИ 0,95–1,48) и свыше 20 лет (ОР =1,42 (95% ДИ 1,13–1,77) [19]. Авторы исследования NHS сделали заключение, что у женщин, получающих монотерапию эстрогенами менее 20 лет, не наблюдается значимого повышения риска рака РМЖ, однако более длительный прием этих препаратов повышает риск заболевания, особенно, в случае эстроген- или прогестерон-рецептор-положительных опухолей.
В экспертной среде в последние годы все реже упоминается выполненное в Великобритании когортное исследование MWS [10] с участием проходивших скрининговую маммографию женщин. Данное исследование не выявило повышения риска РМЖ у бывших пользователей ЗГТ, однако у текущих пользователей этот показатель был повышен, как на фоне комбинированной ЗГТ (ОР = 2,00, 95% ДИ 1,91–2,09), так и монотерапии эстрогенами (ОР = 1,30, 95% ДИ 1,22–1,38). Большинство ведущих международных экспертов выступило с острой критикой этих результатов ввиду значительных методологических погрешностей, главной из которых было то, что обращающиеся для проведения скрининговой маммографии женщины не могут быть признаны репрезентативными для общей популяции [20], а также ненадежности полученных данных, вследствие возможных систематических ошибок в ходе их анализа, несмотря на большое число участниц.
Результаты клинических исследований
Результаты достаточно крупного рандомизированного исследования HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Studу) с участием 1 380 женщин, получавших комбинированный режим ЗГТ (конъюгированные эквинные эстрогены (КЭЭ) в дозе 0,625мг и медроксипрогестерона ацетат (МПА) в дозе 2,5мг) и 1383 женщин, получавших плацебо, не выявили статистически значимых различий в рисках развития РМЖ между этими группами в течение почти 7 лет наблюдения [21]. Однако до настоящего времени WHI остается самым крупномасштабным рандомизированным клиническим исследованием (РКИ), в ходе которого оценивалось влияние комбинированной ЗГТ и монотерапии эстрогенами по сравнению с плацебо [22]. WHI было начато в 1991 г. с целью разработки стратегии профилактики и контролирования наиболее частых причин заболеваемости и смертности женщин в постменопаузе. Участницы WHI были рандомизированы на три группы: для получения монотерапии эстрогенами (КЭЭ), комбинированного режима терапии (КЭЭ+ МПА) или плацебо. Основные результаты исследования включали заболеваемость ишемической болезнью сердца (ИБС) и остеопорозом, а РМЖ изучался только в качестве потенциального неблагоприятного влияния гормональной терапии.
Монотерапия эстрогенами.
В той части WHI, где участницы после гистерэктомии получали монотерапию эстрогенами (n = 10 739 результаты были весьма благоприятными: терапия КЭЭ в дозе 0,625 мг не только не повышала, но даже снижала риск РМЖ в течение почти 7 лет лечения (ОР = 0,77 (95% ДИ 0,59-1,01) [23]. У этих женщин было обнаружено на 6 случаев на 10 000 женщин/лет меньше, однако эта цифра не была статистически значимой (P = 0,06). Позднее, при рассмотрении отдельных форм рака Stefanick и соавт. обнаружили снижение риска протокового рака на фоне монотерапии КЭЭ (ОР = 0,71 (95% ДИ 0,52-0,99) [24] по сравнению с получавшими плацебо женщинами.
Результаты окончательного анализа полученных данных показали устойчивое снижение риска РМЖ при применении монотерапии эстрогенами на 0,27% в год по сравнению с 0,35% в год у получавших плацебо женщин и достигли статистически значимого отличия (ОР = 0.77; 95% ДИ 0,62-0,95) в ходе последующего наблюдения в среднем, в течение 11,8 лет [25]. Смертность от РМЖ оказалась ниже в группе женщин, получавших монотерапию КЭЭ (6 смертей, 0.009% в год) по сравнению с женщинами контрольной группы (16 смертей, 0.024% в год; ОР = 0.37; 95% ДИ 0,13-0,91; P = 0.03). Смертность от любых причин также была ниже в группе женщин, получавших гормональную терапию, чем среди участниц в группе плацебо (P = 0,04) [25].
Вышеприведенный анализ данных применения монотерапии эстрогенами в ходе исследования WHI у женщин после гистерэктомии показал постоянное и значимое снижение не только частоты РМЖ, но и смертности от этого заболевания, что до сих пор остается предметом обсуждения в научных кругах. Уже почти забыт тот факт, что с конца 1970-ых гг. синтетические эстрогены в большой дозе успешно применялись в качестве стандартной химиотерапии при лечении метастатических форм РМЖ у женщин в постменопаузе [26]. Craig- Jordan и соавт. показали, что раковые клетки, резистентные к «антигормональной» терапии, подвергаются апоптозу в среде, содержащей даже низкие концентрации эстрогена [27]. В последнее время гипотеза, согласно которой эстрогены не только вызывают пролиферацию раковых клеток, но и способны в физиологических концентрациях усиливать апоптоз тем сильнее, чем дольше они были лишены эстрогенного влияния (gap time), находит все больше сторонников [28]. Почему продолжительное воздействие эстрогенной терапии все же может несколько увеличивать риск РМЖ? Эстрогены стимулируют пролиферацию клеток и, возможно таким образом увеличивают число репликационных «поломок» ДНК, способствующих малигнизации «здоровых» клеток [29]. Кроме того, постепенно может накапливаться достаточное число мутаций в ходе окислительно-восстановительного цикла (окислительный «стресс»), однако этот процесс является достаточно длительным [30]. Эти два механизма, хотя и весьма вероятные, требуют дальнейшего исследования и получения дополнительных доказательств, а пока их можно отнести к разряду гипотетических.
Комбинированный режим ЗГТ.
Комбинация эстрогенов с прогестагенами предположительно является более значимым фактором риска РМЖ по сравнению с ЭЗТ, прежде всего это подтверждается результатами WHI: ОР первоначально составил 1,26 (ДИ 1.00–1.59) [8], а затем несколько снизился до 1,24 (ДИ, 1.01–1.54) [9]. Во многом, именно этот результат способствовал тому, что значительное число женщин прекратили прием терапии, и преодолеть эти страхи не удается до сегодняшнего дня. Реже упоминается тот факт, что у женщин, никогда ранее не получавших ЗГТ, не было отмечено повышения риска (ОР = 1,09, 95% ДИ 0,86-1,39), т.е. оно зависело от общей продолжительности лечения. Интересно, что в группе участниц, получавших плацебо, на определенном отрезке активной фазы исследования, отмечено увеличение частоты РМЖ. Множество причин могло явиться пусковым моментом для этого, например, изменение характера скрининга. Даже в такой относительно крупной популяции, включающей 8 506 пользователей ЗГТ или 8 102 женщин, получавших плацебо, небольшое число случаев редкого заболевания может значительно изменить частоту изучаемого события. В абсолютных значениях повышение риска РМЖ при использовании комбинированной терапии > 5 лет отражает 8 дополнительных случаев на 10 000 женщин/лет и относится к категории «редкое событие». По мнению некоторых авторов, можно подвергнуть критике само вычисление показателя частоты таких редких событий. Кроме того, нельзя забывать, что большинство участниц WHI получали неправомочную для своего возраста (средний возраст женщин составил 63 года) стандартную дозу КЭЭ (0,625 мг), кроме того, МПА нельзя назвать «идеальным» прогестагеном по своему влиянию на молочную железу.